編者按：隨著微生物組研究的不斷發展，當前湧現齣越來越多的初創公司，希望通過調控菌群來治療疾病，改善健康。其中的許多公司都將癌癥定為自己的第一個目標，試圖通過改變腸道菌群，來增強免疫療法的效果。今天，我們特彆關注一傢利用真實研究數據開展微生物組研究的公司——PersephoneBiosciences公司。希望本文能夠為相關的産業人士和諸位讀者帶來一些啓發與幫助。①PersephoneBiosciencesPersephone（珀耳塞福涅）是古希臘神話中的女神，她是主神宙斯和農業之神的女兒，冥王哈迪斯的妻子。據古希臘神話的記載，Persephone是一位種子女神，當她鼕天住在冥界時，代錶沉睡於黑暗泥土中的種子；而當她春天迴到地麵上時，代錶種子的蘇醒萌芽。因此，她具有“潛伏”和“希望”的雙重寓意。而PersephoneBiosciences公司的創始人，正是欣賞她的這種經曆，將自己創辦的公司命名為“PersephoneBiosciences”，寄意為從“潛伏”於人體內的微生物組中找到終結癌癥的“希望”[1]。PersephoneBiosciences公司於2017年創立，緻力於通過使用真實世界研究的患者數據、增強智能和閤成生物學，來開發關於腸道微生物組的精準藥物。經過長時間的積澱，該公司已不滿足於僅僅攻剋癌癥，目前的研發還涉足於COVID-19。該公司也是藍騎士（BlueKnight[TM]）組織中的一員，藍騎士組織由強生公司和美國生物醫學高級研究和發展管理局（BARDA）共同發起，緻力於預測潛在健康安全威脅、激活全球創新社區、擴大科學和技術進步，旨在為快速變化的全球健康環境做好準備並作齣反應[2]。那麼，這樣一傢纔創立4年的年輕初創公司，會如何利用微生物組治療癌癥呢？是否會掀起波瀾呢？PersephoneBiosciences公司的首席執行官：StephanieCuller②首席執行官：StephanieCullerPersephoneBiosciences公司的聯閤創始人兼首席執行官StephanieCuller，師從美國加州理工學院的ChristinaSmolke教授，在其指導下獲得瞭化學工程博士學位，而後又在MichaelElowitz教授門下進行博士後工作，共獲得瞭超過16篇關於閤成生物學和微生物技術的高影響力論文和專利。StephanieCuller博士是哺乳動物和微生物閤成生物學方麵的先驅。研究生時期，她開發瞭一套基於RNA的新型生物傳感器，用於成像細胞事件和重新編程細胞命運。這些傳感驅動裝置，能夠自主控製細胞行為，包括針對癌細胞的智能治療。相關研究發錶於《科學》雜誌上，並被評為為當年的關鍵突破之一[3]。而在創立PersephoneBiosciences公司之前，Culler博士是Genomatica公司的一名高級科學傢，在那裏她開發瞭用於工業代謝工程的新型微生物閤成生物學技術，並利用工業代謝物的閤成氣，製成化學品和生物基丁二烯（輪胎的主要成分）。但當談起創辦PersephoneBiosciences公司時，Culler博士錶示這其實有點超乎瞭她的想象：“我是拉小提琴長大的，差點就成為瞭一名職業小提琴手！”之所以後來會創辦PersephoneBiosciences公司，是因為“在我十幾歲的時候，我的兩位祖母都死於癌癥。她們堅強地與疾病進行瞭鬥爭，這鼓勵我成為一名科學傢，並激發瞭我有朝一日成為一名企業傢開發癌癥療法的願望。”她繼續道：“在工業微生物領域取得瞭商業上的成功後，我和其他聯閤創始人決定利用我們戰勝癌癥的決心，和我們在微生物方麵的專業知識，創辦一傢公司。腸道微生物組在我們健康的各個方麵，包括癌癥這樣的疾病中，都扮演瞭非常重要的角色，而我們被它深深吸引。”“所以，2017年夏天，我們成立瞭PersephoneBiosciences公司，希望能釋放腸道微生物組的潛力，來治療癌癥和其他疾病。”Culler博士自豪地說道[4]。③逐漸擴張的研發Culler博士在一次采訪中稱：“我的希望是，為患者提供閤理的精準醫療，最初的重點是治療和治愈，最終是要預防疾病。”正是有瞭這樣的熱情和這樣的視野，PersephoneBiosciences公司在Culler博士和其他領導人的帶領下，在微生物組領域披荊斬棘。該公司利用腸道微生物組對人體免疫係統的係統性影響，來開發相應的療法。PersephoneBiosciences公司的技術平颱，通過實施大規模的群體臨床試驗，收集和分析數韆名癌癥患者的腸道微生物組樣本，再結閤先進的基因組學、免疫學技術以及機器學習等手段，揭示腸道微生物組的奧秘，以發展精準醫療。該公司進行的研究，用於發現新的微生物組藥物靶點、設計新型免疫療法和改善癌癥的診斷。Culler博士說：“我們的臨床研究也關注多樣性和包容性，這樣我們就可以創造適閤不同人群的藥物。我們認為，以基於人類疾病的目標開始藥物發現進程，對於臨床成功和發展閤理的精準醫療至關重要。”④PoopfortheCure可是去哪裏招募那麼大規模的癌癥患者呢？又該如何收集那麼多的糞便樣本呢？PersephoneBiosciences公司首先推齣瞭一項名為“PoopfortheCure[?]（用來治愈的便便）”的推廣項目，它號召正在接受治療或有所緩解的癌癥患者嚮該公司捐贈糞便樣本。為瞭便於捐贈者的捐贈，PersephoneBiosciences公司會給他們提供自主研發的糞便采集試劑盒，並預付運輸費用。同時，該項目強調這種捐贈是自願進行的，但也保證會給捐贈者一張50美元的消費卡和一件紀念T恤作為迴報[5]。目前，PoopfortheCure[?]項目仍處於招募階段。Danielle是眾多的捐贈者中的一員，她說：“這個糞便捐贈過程非常專業，而且試劑盒很容易使用。PersephoneBiosciences公司的大力推動，將改變很多人的生活。謝謝，我打心底裏感謝他們。”⑤ATALANTA研究在收集糞便樣本的同時，該公司於2019年6月開始瞭第一項臨床研究——ATALANTA研究[6]。這項研究希望通過建立和分析癌癥患者的樣本庫（血、尿和糞便），從而使係統性研究血液、尿液和腸道微生物對治療應答的影響成為可能，臨床試驗識彆號為：NCT04291755。該研究旨在瞭解腸道微生物組對癌癥治療效果的影響，特彆是檢查點抑製劑，並利用得到的信息，來設計微生物免疫療法。除瞭糞便樣本之外，該研究還需要收集癌癥患者的血液和尿液。這是一項非介入性研究，研究對象為100名接受任何癌癥免疫治療的患者。符閤入選標準的受試者，將在12個月內提供血液、尿液和糞便樣本各5份。目前，該臨床研究仍處於招募階段，該臨床研究預計將於2022年底結束。⑥ARGONAUT研究此外，該公司還開展瞭一項名為ARGONAUT的研究。該研究是迄今為止腸道微生物組領域最大的臨床研究項目之一，旨在對癌癥患者血液和糞便樣本庫進行開發和分析，臨床試驗識彆號為：NCT04638751[7]。從名稱上，很容易就能發現ARGONAUT研究和ATALANTA研究的相似性，但不同之處在於，ARGONAUT研究僅針對四種類型的癌癥：非小細胞肺癌（NSCLC）、三陰性乳腺癌（TNBC）、結直腸癌（CRC）和胰腺癌，而後者則麵嚮任何癌癥。除此之外，ARGONAUT研究是一項縱嚮、前瞻性、觀察性研究，將招募多達4000名不同種族背景的晚期癌癥患者，以建立一個大規模的、真實世界的數據庫，用於精確微生物組藥物的開發和伴隨診斷，以指導治療決策。而ATALANTA研究僅招募100名患者，規模較小。目前，該臨床研究仍處於招募階段，該研究預計將於2024年底結束。⑦VOICES研究除瞭癌癥，隨著美國COVID-19疫情愈演愈烈，PersephoneBiosciences公司近期也投入到瞭COVID-19的研究中去。PersephoneBiosciences公司近來啓動瞭一項名為“VOICES”的臨床項目，旨在對所有社區的疫苗接種進行觀察，臨床試驗識彆號為：NCT04770649[8]。該研究將在美國招募多達1萬人接種COVID-19疫苗。該研究與疫苗無關，而是收集受試者接種SARSCoV-2病毒疫苗之前和之後的血液和糞便樣本，目的是識彆和確定參與最佳免疫應答和功能的特定腸道微生物組和代謝過程。下一代測序技術將用於檢測接種後感染COVID-19的參與者樣本，以準確分析接種後免疫失敗數據，同時還將考慮和跟蹤冠狀病毒變異。Culler博士說：“PersephoneBiosciences公司近期工作的重點，是執行最近啓動的兩項大規模臨床研究，即VOICES和ARGONAUT。VOICES臨床研究的目的，是確定腸道微生物組組成和功能對免疫係統，以及COVID-19疫苗接種的有效性的影響。”雖然目前PersephoneBiosciences公司還沒有任何上市的藥物及療法用於臨床，但隨著其各項臨床試驗緊鑼密鼓地進行著，期待在不久的將來，該公司可以為癌癥或其他疾病患者帶來喜訊。參考資料：1.https://www.ycombinator.com/companies/persephone-biosciences2.https://jlabs.jnjinnovation.com/blue-knight3.CullerSJ,HoG,SmolkeC.ReprogrammingCellularBehaviorwithRNAControllersResponsivetoEndogenousProteins[J].Science,2010,330(6008):1251-1255.4.https://jlabs.jnjinnovation.com/blog/beyond-the-biotech-persephone-biosciences-a-jlabs-san-diego-and-blue-knight-company5.https://www.persephonebiosciences.com/poop-for-the-cure-us/6.https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04291755?term=Persephone+Biosciences&draw=27.https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04638751?term=Persephone+Biosciences&draw=28.https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04770649?term=NCT04770649&draw=2&rank=1作者｜Jessica審校｜617
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